肾脏常驻巨噬细胞具有不同的亚群并占据不同的微环境

巨噬细胞是吞噬和消化病原体、癌细胞或细胞碎片的免疫细胞。肾脏 - 像身体中的其他组织一样 - 从出生时起就含有肾脏常驻巨噬细胞或KRM。这些KRM保护肾脏免受感染或伤害，并通过吞噬碎片或垂死的肾细胞来帮助维持组织健康。

在其他器官中，巨噬细胞的位置会影响它们的功能。现在，阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)的James George博士及其同事首次报告说，小鼠肾脏包含位于空间离散微环境中的七个不同的KRM群体，并且每个亚群都有一个独特的转录组特征 - 衡量哪些基因是活跃的，这表明不同的功能。

UAB研究发表在JCI Insight杂志上，是空间转录组学的应用，自然方法将其评为2020年度方法。

“KRMs分层到肾脏内的特定区域以前是未知的，”乔治说。“巨噬细胞的空间位置影响它们在其他组织中的功能，如肺，脾脏和肝脏，并塑造它们对免疫挑战的反应。尽管许多疾病州都知道与KRM的联系，并且针对人群具有很大的治疗前景，但这种策略的成功设计和实施受到我们目前对KRM监管和作为时间函数的伤害的反应的理解的限制。

乔治，共同通讯作者Anupam Agarwal，医学博士和UAB同事在正常肾脏中追踪了这些KRM，以及由于限制血流19分钟而引起的实验性损伤后的肾脏。这种急性肾损伤可导致慢性肾脏疾病，因此了解损伤后KRM亚群的变化是小鼠肾脏KRM图谱的重要组成部分。这样的地图集将作为未来研究常驻巨噬细胞系统在正常和受伤肾脏中的作用的参考点。

受伤的肾脏在受伤后12小时以及1天，6天和28天进行了检查。

“在侮辱之后，我们追踪了亚群，因为它们似乎在整个组织中重新定位，这表明这些细胞可能受到伤害而运动，”乔治说。巨噬细胞具有移动能力，类似于变形虫。

在受伤后28天，三个巨噬细胞亚群基本上回到了受伤前被发现的位置，但有四个亚群仍然分散在整个肾脏中。“因此，”乔治说，“我们的数据支持了急性肾损伤后免疫系统长期假设的失调，这可能是导致急性肾损伤事件后慢性肾病风险增加的主要因素。

人类的两个肾脏中每个肾脏都有超过100万个肾单位。肾单位是肾脏的微小功能单位，从血液中去除液体，然后将大部分液体返回血液，同时保留通过输尿管流向膀胱的废尿。肾单位的不同部分执行不同的功能，研究人员发现，不同的巨噬细胞群体与肾单位的不同部分有关。

该研究始于从整个小鼠肾脏中分离出的58，304个KRM的单细胞RNA测序。通过对3000个可变基因的分析，他们确定了七个主要的不同亚群，这些亚群具有独特的转录组特征—— 从活性基因转录的信使RNA。

其中六个簇中的差异表达基因至少表明了一种特异性功能。例如，George说：“簇1，3和6中最重要的基因本体论术语参与抗菌，抗病毒和抗真菌反应。第2组包含与铁反应、吞噬作用和伤口愈合相关的术语，表明参与稳态功能。聚类0和4映射到几个项，但分析包含对肿瘤坏死因子和凋亡的引用。

“这些不同的基因本体图谱表明，每个集群执行一个不同的转录程序，这可能是每个集群所在位置的函数。

通过将肾脏的薄片放在大约四分之一英寸见方的Visium空间基因表达显微镜载玻片上来找到集群的位置。Visium系统中的技术使研究人员能够根据其转录组特征定位每个亚群在肾脏解剖结构中的位置。

正常肾脏中的两个簇位于皮质中，即肾脏的外部区域。四个在延髓，皮质下方的区域，一个在或肾脏的中央区域。定位重要性的一个例子是三个亚团的协调定位，以保护肾脏免受感染。“簇1，3和6的转录组和位置描绘了来自输尿管的战略免疫屏障，这是肾脏感染的最常见起源，”乔治说。

重要的是，在受伤后28天，KRM转录组图谱 - 许多KRM亚群不再表达其原始特征并存在于新位置 - 不断改变。“鉴于急性损伤以外的转录和空间分布的持续破坏，KRMs可能会影响向慢性肾脏病的过渡，”乔治说。“单一的急性肾损伤事件大大增加了慢性肾脏疾病发展的风险，尽管这种转变背后的机制尚不清楚。

在UAB，乔治是外科系的教授，阿加瓦尔是肾脏病学医学系的教授。该研究的共同第一作者是马修D.张和UAB外科的伊丽莎白·埃尔曼。